Основы химии биологически активных веществ. Галкина И.В. - 88 стр.

      Производные пиримидинов с антивирусной (антиСПИД-ной) активностью

       В 20-м веке наука добилась больших успехов в борьбе со многими, в том числе и
с когда-то считавшимися неизлечимыми инфекционными болезнями, например чумой,
оспой, проказой и другими болезнями. Но эра передаваемых (заразных) болезней, к
сожалению, далека от завершения. Некоторые старые, казалось бы, побежденные
болезни, такие как туберкулез и малярия, начали снова выходить из-под контроля. В то
же время продолжают возникать новые инфекционные заболевания, например СПИД,
болезнь легионеров, гантавирусный легочный синдром. К настоящему времени СПИД
приобрел пандемический характер и охватывает почти все страны мира. На 1998 год
число инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) во всем мире
достигло 30 млн. человек (в США – от 600 до 900 тысяч, в России – от 30 до 100 тысяч
человек).
       Любой вирус (варион) состоит из нуклеиновой кислоты (НК), защищаемой
капсидой (цилиндрической или сферической оболочкой белкового типа, иногда с
включением липидов и сахаров). Капсида выполняет также функцию взаимодействия с
клетками чужого организма, способствуя проникновению вирусной НК внутрь клетки-
хозяина и запуску там синтеза новых вирусных молекул. В случае ВИЧ сложность
заключается в том, что в чужом организме он встраивается в клетки самой иммунной
системы (в лейкоциты, фагоциты, лимфоциты), призванной бороться с патогенными
микроорганизмами. И как только зараженный организм включает в действие защитную
иммунную систему, вместе с размножением собственных иммунных клеток начинается
бурный рост числа ВИЧ, и клетка-хозяин теряет генетический контроль над
биопроцессами. Иммунные силы (сопротивляемость) организма, таким образом,
слабеют, и у больных СПИДом возрастает вероятность заражения другими инфекциями
– туберкулезом, пневмонией, лейкозами и так далее.
       На сегодняшний день для лечения от СПИДа, причисляемого к «болезням XXI
века», применяют уже дюжину синтетических лекарственных веществ, однако все они
только понижают концентрацию вируса. Более того, этот вирус очень быстро
эволюционирует, давая уже за один репродуктивный цикл одну мутацию. Возникающая
у разновидностей ВИЧ резистентность приводит к необходимости использовать
композиции («коктейли») из двух-трех лекарств. Это очень удорожает курс лечения ( в
год более 20 тысяч долларов).
       Следует отметить, что все известные лекарственные вещества, кроме того,
токсичны, и поэтому длительность курса лечения не может пока превышать 2-3 лет.
Вместе с тем после прекращения приема лекарств концентрация ВИЧ снова быстро
возрастает, и через некоторое время лечение необходимо возобновлять.
       Точками воздействия (биомишениями) лекарственных веществ на ВИЧ могут
быть: капсида (ее разрушение), нуклеиновая кислота (ее мутация, ингибирование или
разрыв) и, наконец, ферменты, которые участвуют в репликации НК.
       Некоторые лекарственные вещества против СПИДа, например азидотимидин
или AZT (31), имеет нуклеозидную природу и считается антиметаболитом, могущим
«спутать карты» вирусной НК:
       Первоначально      дезокситимидин    (32) подвергают     внутримолекулярной
циклизации в присутствии полигалогентриэтиламина. Образовавшийся полициклид (33)
обрабатывают азидом натрия в воде. Сильный нуклеофил N3– атакует
электронодефицитеный атом С-3 рибозы со стороны, обратной атому кислорода (снизу).
При этом раскрывается эфирная связь, и возникающая в молекуле (31) азидная группа
оказывается в стереохимически прежнем (в отношении к исходному гидроксилу)
положении:

                                        88