Основы химии биологически активных веществ. Галкина И.В. - 87 стр.

      Эти гетероциклы составляют основу молекул многих природных лекарственных
веществ (из группы алкалоидов, витаминов, антибиотиков), а также синтетических
препаратов (кордиамин, группа снотворных – производные барбитуровой кислоты,
группа аминазина, ципрофлоксацин, противотуберкулезные препараты – изониазид,
фтивазид и многие другие).
                               Производные хинолина
      Важное место среди противопаразитарных средств занимают производные
хинолина. Так, наиболее известным и эффективным средством борьбы против всех
видов малярийного плазмодия является хинин (25) - алкалоид коры хинного дерева
(Cinchona), культивируемого в Азии (Индонезия) и Южной Америке. Его кора
использовалась при лечении малярии еще в 17 веке. В чистом виде хинин был выделен в
начале 19 века, а полный синтез осуществлен в 1945 году. Насчитывается более 20
алкалоидов хинного дерева, из которых цинхонин (у молекулы хинина МеО-группа
замещена водородом) применяют для лечения тропической лихорадки.
                                                           CH       CH2



                                                                N

                                                    OH     CH
                                          MeO


                                                           N          (25)

      После запрета массового использования инсектицида ДДТ (в связи с его
способностью аккумулироваться в тканях животных и приводить к отравлениям) резко
возросло число случаев заболеваний малярией (несколько сот миллионов в год).
      Широкое применение синтетических лекарственных веществ, например
сульфаниламидных производных, в борьбе с малярией привело к возникновению
резистентных (устойчивых) штаммов плазмодия (к природному хинину возбудители
малярии не имеют резистентности!). В настоящее время установлено, что в
единственном экземпляре малярийного комара может содержаться до 70 генетических
штаммов паразита. Этот факт делает понятным быстроту их эволюции в сторону
штаммов, более устойчивых к действию применяемых лекарств. Поэтому поиск новых,
более эффективных и менее токсичных препаратов (особенно близких по структуре к
природному хинину) трудно переоценить.
      Первым синтетическим противомалярийным препаратом был плазмохин (он же
памахин) (26). Хинолиновое ядро (27) формируют реакцией Скраупа на основе 2-
нитроацетанилида (28). После восстановления нитрогруппы в аминную последнюю
алкилируют хлоралкиламинами (29), получая плазмохин (26) или примахин (30):
        МеО                        MeO                                       MeO
                            Ac2O                           NaOH ( -AcOH)
                           HNO3/H2SO2                      CH2=CHCHO
                     NH2                            NHAc                                 N
                                              NO2                                  NO2
                                                    (28)                                     (27)

                           MeO
           H2
                                                           (26) R=Et, плазмохин
          Cl-CH(CH2)3NR2                  N
             Me                                            (30) R=H, примахин
                  (29)            NHCH(CH2)3NR2
                                     Me


                                                    87