Основы химии биологически активных веществ. Галкина И.В. - 80 стр.

UptoLike

ВУЗ: 

КФУ | Казань

Составители: 

Рубрика: 

80
фармакофорной группы 2,2
1
-дихлордиэтиламинный фрагмент, связанный с
алифатической, ароматической или гетероароматической основой:
R
N
Cl
Cl
(1)
(2)
(3)
R=Me, àçî òèñòû é èï ðèò (ýì áèõèí )
R=MeCH(Cl)CH
2
(í î âî ýì áèõèí )
R=C
6
H
4
CH(NH
2
)COOH (ñàðêî ëèçèí )
После того, как было установлено, что дихлордиэтиламинная группа в азотистых
(горчичных) ипритах превращается в водных растворах в азиридиниевый (или
этилениммониевый) ион, была создана вторая группа алкилирующих
противоопухолевых лекарственных веществ – группа азиридина или этиленимина. Эти
препараты также оказывают цитостатическое действие, тормозя рост раковых клеток
благодаря алкилированию ДНК в основном по гуанину, отщеплению этого пуринового
основания и сшиванию молекул нуклеиновых кислот.
На основе азиридина и производных фосфорной кислоты был получен большой
ряд амидов, нашедших клиническое применение при лечении различных форм рака. Так,
тиофосфамид (4) используют для лечения опухоли яичника, рака молочной железы.
Препарат дипин (5) рекомендуется при лимфолейкозах и раке гортани.
Препарат (4) синтезируют действием азиридина на тиохлорокись фосфора в
присутствии триэтиламина в качестве акцептора НСl. Дипин (5) производят
последовательным амидированием хлорокиси фосфора пиперазином (6) и азиридином:
(5) дипин
(6) пиперазин
P
O
N
N
NN
P
O
N
N
N
H
4+2.
1. ТЭА
O=PCl
3
NHHN
(4) тиофосфамид
)
3
N
S=P(
ТЭА
S=PCl
3
+
3
+
N
H
2
азиридин
Имифос (7) создан аналогично на основе моноамидирования POCl
3
тиазолидином (8) до дихлорамида (9), который затем обрабатывают азиридином.
Тиазолидин (8) получают электрофильным алкилированием азиридина этаналем через
гидроксиэтилазиридин (10), который при действии сероводорода рециклизуется с
выделением воды и образованием пятичленного цикла:
(7) имифос
N
S
Me
P
O
N
N
2
N
H
N
S
Me
POCl
2
(9)
POCl
3
(8)
NH
S
Me
H
2
O
H
2
S
(10)
:
MeCH N
OH
N
H
_
+
+
MeСH=O
этаналь
азиридин
фармакофорной группы 2,21-дихлордиэтиламинный фрагмент,                                           связанный   с
алифатической, ароматической или гетероароматической основой:

                                 Cl
                                          (1) R=Me, àçî òèñòû é èï ðèò (ýì áèõèí )
                R    N                    (2) R=MeCH(Cl)CH2 (í î âî ýì áèõèí )
                                          (3) R=C6H4CH(NH2)COOH (ñàðêî ëèçèí )
                             Cl

      После того, как было установлено, что дихлордиэтиламинная группа в азотистых
(горчичных) ипритах превращается в водных растворах в азиридиниевый (или
этилениммониевый)      ион,   была    создана    вторая   группа    алкилирующих
противоопухолевых лекарственных веществ – группа азиридина или этиленимина. Эти
препараты также оказывают цитостатическое действие, тормозя рост раковых клеток
благодаря алкилированию ДНК в основном по гуанину, отщеплению этого пуринового
основания и сшиванию молекул нуклеиновых кислот.
      На основе азиридина и производных фосфорной кислоты был получен большой
ряд амидов, нашедших клиническое применение при лечении различных форм рака. Так,
тиофосфамид (4) используют для лечения опухоли яичника, рака молочной железы.
Препарат дипин (5) рекомендуется при лимфолейкозах и раке гортани.
      Препарат (4) синтезируют действием азиридина на тиохлорокись фосфора в
присутствии триэтиламина в качестве акцептора НСl. Дипин (5) производят
последовательным амидированием хлорокиси фосфора пиперазином (6) и азиридином:

                                              ТЭА
                      3      N + S=PCl3                     S=P( N           )3
                             H                              (4) тиофосфамид
                          азиридин
                                                                    O                         O
                                        1. ТЭА              N                                     N
          HN        NH + 2 O=PCl3                                   P        N          N     P
                                        2. + 4              N                                     N
                                                 N
          (6) пиперазин
                                                 H                      (5) дипин



            Имифос (7) создан аналогично на основе моноамидирования POCl3
тиазолидином (8) до дихлорамида (9), который затем обрабатывают азиридином.
Тиазолидин (8) получают электрофильным алкилированием азиридина этаналем через
гидроксиэтилазиридин (10), который при действии сероводорода рециклизуется с
выделением воды и образованием пятичленного цикла:

                                                                        Me
                                                            + H2S                   NH        POCl3
         MeСH=O +                         MeCH N            _H O
                      :N                                        2             S
                                            OH
                       H
          этаналь
                    азиридин                (10)                                  (8)
                    Me                                                  Me               O
                                                 2        N H                                 N
                             N    POCl2                                             N     P
                         S                                                   S                N
                                  (9)
                                                                                        (7) имифос




                                                     80

Страницы