Основы химии биологически активных веществ. Галкина И.В. - 82 стр.

UptoLike

ВУЗ: 

КФУ | Казань

Составители: 

Рубрика: 

82
антимикробных и терапевтических свойств цефалоспоринов было положено еще в 1948
году, когда в сточных водах у берегов Сардинии обнаружили наличие
антибактериальной активности у некоторых веществ, вырабатываемых грибками
Cephalosporinum acremonium. Но лишь с 1960 года цефалоспорины вошли в
медицинскую практику и к настоящему времени используется большое число
природных и полусинтетических антибиотиков этой группы.
Механизм их биодействия сходен с механизмом действия пенициллинов
(ингибирование транспептидазы, участвующей в синтезе белковой оболочки патогенной
бактерии). Структурно цефалоспорины подобны пенициллинам, но их β-лактамное
кольцо конденсировано с шестичленным тиазиновым циклом. Если цефалоспорины
первого поколения, такие как цефатриазин (9), цефазолин (10), цефалотин (11),
цефалоридин (12) и др., эффективны против грамположительных бактерий, то
представители второго поколения – цефаклор (13), цефуроксим (14) и др. –
подавляют некоторые грамотрицательные бактерии (кишечную палочку и др.).
Цефотаксим (15) и цефтриаксон (16) входят в группу бактерицидов третьего
поколения. Они обладают еще более широким диапазоном биодействия и оказываются
эффективными в борьбе с продуцентами лактамрасщепляющих ферментов
пенициллиназ и цефалоспориназ (в начале 1990-х годов цефалоспорины (9-16) занимали
ведущие места на мировом фармацевтическом рынке):
цефтриаксон
цефотаксим
цефуроксим
цефаклор
цефазолин
цефатриазин
(16)
(15)
(14)
(13)
(10)
(9)
H
2
N
S
N
Me
C
NOMe
H
2
N
S
N
Me
C
NOMe
O
C
NOMe
PhCH
NH
2
;
_
_
;
;
N
N
N
N
CH
2
PhCH
NH
2
N
N
N
S
ONa
O
Me
O(C(O)Me
;
OC(O)NH
2
Cl ;
_
_
_
_
_
S
S
N
N
Me
S
NH
N
N
R
2
R
1
2
третьего поколения
второго поколения
представители
первого поколения
H
R C
O
NH
N
O
S
COOH
CH
2
R
1
В настоящее время активно создаются цефалоспорины нового – четвертого
поколения, которые не только высокоэффективны против большинства
грамположительных и грамотрицательных бактерий, но и высокоустойчивы к
лактамазам.
Антибиотики цефалоспориновой группы синтезируются на основе
цефалоспорина С (17), получаемого ферментативным путем. Его окисляют в системе
NaOCl/HCOOH до иминолактона (18), который затем гидролизуется в 7-
аминоцефалоспорановую кислоту (19). Далее проводят N-ацилирование аминокислоты
(19) и модификацию ацетилоксиметильной группы в положении 3, получая антибиотики
(11), (12), (13), (15)и (16): 
антимикробных и терапевтических свойств цефалоспоринов было положено еще в 1948
году, когда в сточных водах у берегов Сардинии обнаружили наличие
антибактериальной активности у некоторых веществ, вырабатываемых грибками
Cephalosporinum acremonium. Но лишь с 1960 года цефалоспорины вошли в
медицинскую практику и к настоящему времени используется большое число
природных и полусинтетических антибиотиков этой группы.
      Механизм их биодействия сходен с механизмом действия пенициллинов
(ингибирование транспептидазы, участвующей в синтезе белковой оболочки патогенной
бактерии). Структурно цефалоспорины подобны пенициллинам, но их β-лактамное
кольцо конденсировано с шестичленным тиазиновым циклом. Если цефалоспорины
первого поколения, такие как цефатриазин (9), цефазолин (10), цефалотин (11),
цефалоридин (12) и др., эффективны против грамположительных бактерий, то
представители второго поколения – цефаклор (13), цефуроксим (14) и др. –
подавляют некоторые грамотрицательные бактерии (кишечную палочку и др.).
Цефотаксим (15) и цефтриаксон (16) входят в группу бактерицидов третьего
поколения. Они обладают еще более широким диапазоном биодействия и оказываются
эффективными в борьбе с продуцентами лактамрасщепляющих ферментов
пенициллиназ и цефалоспориназ (в начале 1990-х годов цефалоспорины (9-16) занимали
ведущие места на мировом фармацевтическом рынке):

                                                 O
                                               2                      H
                                              R C       NH                 S

                                                                     N
                                                            O                       CH2R1
                                                                           COOH
        представители
        первого поколения                                       второго поколения                   третьего поколения
                     N                N N                        _ Cl ;    _ OC(O)NH           _ O(C(O)Me           Me       N       ONa
R1       S               N;   S
                                                                                       2                                 N
                                                                                                                    _S
              NH                          S       Me
                                                                                                                             N       O
                                                                                                               C                    C
                                                                                                    N                    N
                                      N                          PhCH _ ;                                      NOMe                 NOMe
R
    2        PhCH _ ;             N                                                    C    ; H2N                  H2N
                                              N         _          NH2
              NH2                         N       CH2                           O                       S       Me           S      Me
                                                                                       NOMe
               (9)                        (10)                      (13)        (14)                    (15)                 (16)

        цефатриазин           цефазолин                         цефаклор цефуроксим                 цефотаксим       цефтриаксон



        В настоящее время активно создаются цефалоспорины нового – четвертого
поколения, которые не только               высокоэффективны против большинства
грамположительных и грамотрицательных бактерий, но и высокоустойчивы к
лактамазам.
        Антибиотики        цефалоспориновой   группы    синтезируются на  основе
цефалоспорина С (17), получаемого ферментативным путем. Его окисляют в системе
NaOCl/HCOOH            до иминолактона (18), который затем гидролизуется в 7-
аминоцефалоспорановую кислоту (19). Далее проводят N-ацилирование аминокислоты
(19) и модификацию ацетилоксиметильной группы в положении 3, получая антибиотики
(11), (12), (13), (15)и (16):


                                                                           82

Страницы