HV- и HIV-инфекции: варианты клинического течения, методы терапии. Исаков В.А - 14 стр.

конкурентные ингибиторы ОТ. Для проявления своей активности аналоги нук-
леозидов должны быть трифосфорилированы внутри клетки. Таким образом,
аналоги нуклеозидов являются предшественниками лекарственных веществ и
неактивны, пока не закончилось трифосфорилирование. При поиске аналогов
нуклеозидов с анти-ВИЧ активностью основная задача заключается в том, чтобы
найти вещество с максимальным сродством к ОТ и минимальным - к ДНК-
полимеразе человека. Чем выше соотношение этих показателей, тем больше ве-
роятность подавления синтеза ДНК в интактных клетках и отсутствия нежела-
тельной цитотоксическрй реакции. Первым ЛС этой группы, разработанным для
лечения ВИЧ-инфекции, был ЗДВ. В дальнейшем широко исследовались ДИ-
ДЕОКСИИНОЗИН (ДДИ, ДИДАНОЗИН) и ДИДЕОКСИЦИТИДИН (ДДЦ). В
настоящее время разрабатывается еще ряд аналогов нуклеозидов. Обширные
клинические испытания ЗДВ, ДДИ и ДДЦ выявили ряд недостатков, свойствен-
ных этим ЛС:
    1) эти ЛС не подавляют полностью репликацию вируса, который может быть
выделен у большинства больных во время терапии;
    2) как показали исследования, к ЗДВ весьма часто развивается устойчивость,
в особенности на поздних стадиях болезни с усиленной репликацией ВИЧ, ко-
гда, по-видимому, возникает резистентность и к другим аналогам нуклеозидов;
    3) обычный фактор, существенно ограничивающий применение ЛС этой
группы, - их токсичность. Для ЗДВ характерно главным образом токсическое
действие на костный мозг, тогда как ДДИ и ДДЦ обладают нейротоксическим
действием. Кроме того, ДДИ может вызывать тяжелый острый геморрагический
панкреатит.
    Была показана тесная связь между клинической неэффективностью ЗДВ и
резистентностью к нему in vitro. Сравнение эффективности аналогов нуклеози-
дов показало, что при монотерапии ДДЦ представляется менее эффективным,
чем ЗДВ. Ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что ком-
бинация двух аналогов нуклеозидов может быть более эффективной, чем моно-
терапия. Существенно, что резистентность к одному из аналогов нуклеозидов,
вероятно, не носит перекрестного характера, т. е. чувствительность к другим ЛС
данной группы сохраняется, но только в случае, если ЛС не являются аналогами
одного и того же нуклеозида.
    - Ингибирование обратной транскриптазы ненуклеозидными ингиби-
торами. Обнаружены соединения, которые, не относясь к аналогам нуклеози-
дов, ингибируют ОТ in vitro. Механизм их действия нуждается в расшифровке;
они эффективны в отношении ВИЧ-1, но не ВИЧ-2 и ВИО и быстро утрачивают
эффективность после единственной мутации. Уже первые исследования показа-
ли, что указанный недостаток существенно снижает их ценность при монотера-
пии ВИЧ-инфекции.
    - Транскрипция ДНК в РНК. Этот этап может быть подавлен in vitro так на-
зываемыми антисенсорными олигонуклеотидами (гибридонами), которые пред-
ставляют собой синтетические нуклеотиды, комплементарные определенным
нуклеотидным последовательностям в геноме вируса. Примером служит ген
ТАТ, усиливающий экспрессию вирусного гена. Основная проблема применения


16