Хронические миелопролиферативные заболевания. Классификация, диагностика и лечение. Моисеев С.И - 16 стр.

                                     18
большинство больных в хронической фазе заболевания на фоне терапии Гливеком
достигают полного гематологического ответа, у части из них отмечается
первичная резистентность к препарату. Кроме того, у части больных с хорошим
начальным эффектом развивается вторичная резистентность к препарату и на
фоне продолжающейся терапии Гливеком заболевание у них прогрессирует и
развивается бластный криз. Известны случаи быстрой трансформации ХМЛ в
фазу бластного криза у больных с полным цитогенетическим ответом.
Механизмы резистентности опухолевых клеток к Гливеку могут быть разделены
на BCR-ABL зависимые и BCR-ABL независимые. К первой группе механизмов
относятся: точечные мутации в гене BCR-ABL, его амплификация и
гиперэкспрессия его белкового продукта. Ко второй группе - гиперэкспрессия
гена множественной лекарственной резистентности (MDR) и его продукта- белка
P-гликопротеина, гиперэкспрессия LYN киназы, появление дополнительных
хромосомных поломок, инактивация Гливека в клетке альфа-кислым
гликопротеином. Наиболее значимым механизмом резистентности считаются
мутации гена BCR-ABL. Данные мутации выявляются у больных во всех фазах
болезни, но чаще обнаруживаются в терминальных стадиях ХМЛ. Точечные
мутации, придающие опухолевой клетке резистентность к Гливеку, чаще
локализуются в его Ф(фосфатной)-петле (АТФ-связывающая петля), но
встречаются и вне Ф-петли. При развитии мутации в АТФ-связывающем регионе
частота трансформации в бластный криз выше, а продолжительность жизни
больных ХМЛ меньше, чем при выявлении мутации вне данной зоны.
      В настоящее время активно ведутся работы, направленные на увеличение
эффективности терапии препаратом Гливек. С целью воздействия на
резистентный к препарату клон клеток может быть использовано сочетание
Гливека как с уже известными противоопухолевыми средствами (α-интерферон,
цитарабин), так и с экспериментальными препаратами (ингибитор фарнезил-
трансферазы, антисенс гена Bcl-2, ингибиторы протеасом, препараты мышьяка и
другие). Увеличение дозы Гливека также может повысить его эффект. Так,
установлено, что повышение эффективности терапии Гливеком может быть
достигнуто применением более высоких доз препарата. В связи с небольшим
сроком наблюдения, пока невозможно оценить длительный эффект Гливека.
Вероятно, подобно интерферону в группе больных с большим цитогенетическим
ответом можно ожидать существенное увеличение продолжительности жизни. К
сожалению, эффективность Гливека в терминальных фазах ХМЛ не высока.
Применение препарата в дозе 600-800 мг/сутки в фазу бластного криза позволяет
достигнуть полного и частичного гематологического ответа соответственно у 15%
и 58% больных. Однако продолжительность клинического эффекта Гливека в
фазе акселерации и бластного криза не велика и заболевание неуклонно
прогрессирует.
       При невозможности использования для лечения ХМЛ аллогенной ТСК , α-
интерферона, Гливека проводится терапия гидроксимочевиной в дозе 1,0 – 3,0
г/сутки под контролем гематологических показателей до достижения полного
гематологического ответа. Гидроксимочевина может быть использована также на
первом этапе лечения для подготовки больного к трансплантации стволовых
клеток с целью уменьшения опухолевой массы.
       У лиц пожилого возраста допустимо применение миелосана в начальной
дозе 2-8 мг/сутки с переходом на поддерживающую дозу 2-8 мг в неделю после
достижения полного или частичного гематологического ответа по указанной
выше методике. Следует отметить высокий риск развития глубокой гипоплазии