Хронические миелопролиферативные заболевания. Классификация, диагностика и лечение. Моисеев С.И - 7 стр.

                                     9
       Используя полиморфизм фермента глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы,
Adamson J.W. с соавторами в 1976 впервые показали, что гранулоциты,
эритроциты и тромбоциты являются клональными при истинной полицитемии. В
последствии клональных характер гемопоэза был доказан и при других ХМПЗ.
Кроме того, было выявлено, что при хроническом миелолейкозе клональными
являются и В-лимфоидные клетки. При хроническом нейтрофильном лейкозе в
отличие от хронического миелолейкоза клональными являются не только
гранулоциты, но и Т-лимфоциты.
       Измененная чувствительность опухолевых кроветворных клеток к
ростовым факторам также может играть роль в патогенезе ХМПЗ. Так, например,
при эссенциальной тромбоцитемии выявлено снижение чувствительности
мегакариоцитов к ингибирующему влиянию трансформирующего ростового
фактора (TGF)-β, а клетки больных истинной полицитемией высоко
чувствительны к ростовым факторам: эритропоэтину,          инсулиноподобному
фактору роста -1 (IGF-1), интерлейкину-3, гранулоцитарно-моноцитарному
фактору роста (GM-CSF), фактору роста стволовых клеток (SCF). Причина
нарушений чувствительности к ростовым факторам клеток больных ХМПЗ не
совсем ясна. Не выявлены мутации генов, ответственных за синтез клеточных
рецепторов к перечисленным выше ростовым факторам. У части больных
истинной полицитемией выявлено усиление активности генов STAT3, которые
являются эффекторами и играют важную роль в регулировании передачи сигнала
с рецепторов цитокинов на внутриклеточные белки. Нейтрофилы больных
хроническим нейтрофильным лейкозом высоко экспрессируют м-РНК
антиапоптотического белка cIAP2, что, вероятно, является следствием активации
JAK2-STAT3 опосредованного влияния гранулоцитарно-колониестимулирующего
фактора.
       Изменение экспрессии или мутации гена GATA-1 может быть одной из
причин развития миелофиброза. Данный ген принадлежит семейству zinc-finger
family of transcriptional factors. У мышей с мутацией данного гена появляются
циркулирующие гемопоэтические предшственники и каплевидные пойкилоциты в
крови, депозиция коллагена в костном мозге и селезенке, а также
экстрамедуллярный гемопоэз в печени. У больных хроническим идиопатическим
миелофиброзом не выявлено снижение экспрессии данного гена, однако CD34+
клетки данных больных имели посттранскрипционные нарушения гена GATA-1.
Частью регуляторного фактора GATА-1 является продукт гена SCL. Другой
частью этого мультимерного транскрипционного регулятора является кофактор
friend of GATA-1 (FOG-1). У больных хроническим идиопатическим
миелофиброзом в гемопоэтических клетках-предшественницах выявлено
изменение экспрессияи как гена SCL, так и FOG-1, что сопровождается
изменением чувствительности клеток к ростовым факторам и цитокинам.
Считается, что ген GATА-1 играет важную роль в дифференцировке эритроидных
и мегаракиоцитных клеток-предшественниц у больных ХрИМФ.
       В качестве одного из генов-супрессоров опухолевого роста
рассматривается ген RAR beta2. Практически у всех больных ХрИМФ
выявляется значительное снижение экспрессии данного гена.
       У 55% больных хроническим эозинофильным лейкозом выявляется
делеция del(4)(q12q12), приводящая к образованию химерного гена FIP1L1-
PDGFRα. В эксперименте на мышах показано, что введение животным клеток,
экспрессирующих ген FIP1L1-PDGFRα, вызывает у мышей развитие
миелопролиферативного заболевания с эозинофилией. Кроме того, доказана
способность гена FIP1L1-PDGFRα к усилению пролиферативной активности
гемопоэтических клеток.